La complejidad genómica de primaria …

La complejidad genómica de primaria ...

Artículo herramientas

los términos de materia:

figuras

  • Figura 3. Asociación entre los puntos de interrupción de reordenamiento y marcas de transcripción / histonas en todo el genoma en el cáncer de próstata.

    Entre los hombres en los Estados Unidos, el cáncer de próstata para los más de 200.000 nuevos casos de cáncer y 32.000 muertes al año 1. Aunque los rendimientos terapia de deprivación androgénica eficacia transitoria, la mayoría de los pacientes con cáncer de próstata metastásico finalmente mueren de la enfermedad. Estos aspectos subrayan la necesidad crítica de articular ambas bases genéticas y nuevas dianas terapéuticas en el cáncer de próstata.

    Figura 1: Representación gráfica de siete genomas del cáncer de próstata.

    Tabla 1: Paisaje de alteraciones somáticas en los cánceres de próstata humanos primarios

    El examen detallado de estos reordenamientos cromosómicos reveló un patrón distintivo de última hora equilibrada y volver a unir no se observó anteriormente en tumores sólidos: varios genomas contenían internacional complejo y eventos intra-cromosómicas que impliquen el cambio de armas de punto de interrupción. Una mezcla de cromosomas quiméricos fue generado de ese modo, sin la pérdida concomitante de material genético (es decir, todos los puntos de ruptura producidos translocaciones equilibradas, ilustrados conceptualmente en la Fig. 2a).

    Figura 2: reordenamientos estructurales complejos en el cáncer de próstata.

    Figura 3: Asociación entre los puntos de interrupción de reordenamiento y marcas de transcripción / histonas en todo el genoma en el cáncer de próstata.

    Sobre la base de estos resultados, se realizaron análisis similares comparando el estado de la cromatina en las células VCAP a reordenamiento, los patrones de otros tipos de cáncer. No se observaron correlaciones estadísticamente significativas o correlaciones inversas entre los datos VCAP chip-ss y los puntos de interrupción de reordenamiento obtenidos a partir de una línea celular de melanoma 18. Una línea celular de cáncer de pulmón de células pequeñas 17. o un tumor de pulmón de células no pequeñas primaria 38 (Fig complementaria . 5 y que complementa el cuadro 6). Sin embargo, los reordenamientos de 16 de los tumores de mama 18 y las líneas celulares examinadas 28 exhibieron un patrón de asociación similar a la observada en el tumor de próstata PR-2832 (Fig. 6 complementario). En particular, los puntos de interrupción en estos tumores fueron también fuertemente asociadas con receptor de estrógeno (ER) sitios de unión derivados de la línea celular de cáncer de mama MCF-7 (Ref. 39). Asimismo, se observó una fuerte asociación entre los picos de chip-ss ER de células MCF-7 y todos los picos VCAP chip-ss correspondiente para acceder a la cromatina, AR y ERG unión (PAG     10 90; Fig complementaria. 6). Por lo tanto, los patrones de cromatina abierta pueden ser altamente superposición en algunas células cancerosas de la hormona impulsado. Tales regiones pueden correlacionar de manera significativa con los sitios de transposición somática en los cánceres de próstata, de mama, y ​​posiblemente otros tejidos.

    CADM2 codifica un miembro de nectin-como de las moléculas de adhesión celular de tipo inmunoglobulina. Varias proteínas nectin similar presentan propiedades supresoras de tumores en diversos contextos. El análisis de polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) de copia perfiles de número de matriz derivada de tumores y líneas celulares 41. 42 sugiere que CADM2 no reside cerca de un sitio frágil (Fig. 9 Complementario). Al mismo tiempo, la complejidad de CADM2 reordenamientos (Fig. 4a) sugirieron que un simple enfoque de validación de pescado podría resultar insuficiente para determinar la frecuencia global de CADM2 ruptura. Sin embargo, hemos examinado una cohorte independiente de 90 tumores de próstata adicionales usando un ensayo de FISH ruptura aparte diseñado para consultar la CADM2 locus (Fig. 8 complementario). CADM2 aberraciones se detectaron en 6 de cada 90 muestras (5 reordenamientos y 1 copia de ganancia; Fig. 4B). Estos resultados confirmaron que CADM2 se interrumpe de forma recurrente en el cáncer de próstata, y es probable que represente un límite inferior para la verdadera prevalencia de CADM2 alteración en esta malignidad.

    mientras que tanto PTEN reordenamientos pérdida de copia cromosómica implicada, la MAGI2 reordenamientos equilibrados eran eventos (complementario fig. 11). Me gusta CSMD3 y CADM2. MAGI2 no parece residir cerca de un sitio frágil (Fig. 9 complementario). Se seleccionaron 88 tumores de próstata independientes usando sondas FISH de inversión y se identificaron 3 muestras adicionales que albergan inversiones similares, cada uno de los cuales era de tipo salvaje de una alteración del PTEN (Fig. 4d y. Complementario figura 8). Al igual que con CADM2 anteriormente, estos hallazgos FISH pueden subestimar la verdadera frecuencia de MAGI2 interrupción en el cáncer de próstata.

    Los genomas completos de siete tumores de próstata y muestras de pacientes normales emparejados fueron secuenciados para la cobertura haploides aproximadamente 30 veces en un secuenciador de Illumina GA II. Se extrajo el ADN a partir de sangre del paciente y de los tumores siguientes prostatectomía radical, y se sometió a procedimientos extensos de control de calidad para monitorizar la integridad estructural de ADN, la concordancia genotipo, y la pureza del tumor y la ploidía. bibliotecas de gama estándar (emparejado

    • Abstracto •
    • Introducción •
    • Paisaje de alteraciones genómicas •
    • complejos patrones de reordenamientos equilibrados •
    • Asociación de reordenamientos y las marcas epigenéticas •
    • reordenamientos recurrentes que implican CADM2
    • reordenamientos alteradores PTEN y MAGI2
    • Discusión •
    • métodos •
    • referencias •
    • Expresiones de gratitud •
    • Información del autor •
    • Información suplementaria •
    • comentarios
      1. Jemal, A. Siegel, R. Xu, J. & Ward, E. Estadísticas de Cáncer, 2010. CA Cáncer J. Clin. 60. 277 300 (2010)
        • ISI
        • PubMed
        • Artículo
        • Tomlins, S. A. et al. fusión recurrente de TMPRSS2 y los genes del factor de transcripción ETS en el cáncer de próstata. Ciencia 644 310. 648 (2005)
          • ChemPort
          • ISI
          • PubMed
          • Artículo
          • Tomlins, S. A. et al. clases distintas de reordenamientos cromosómicos crean fusiones de genes oncogénicos ETS en el cáncer de próstata. Naturaleza 448. 595 599 (2007)
            • ChemPort
            • ISI
            • PubMed
            • Artículo
            • Helgeson, B. E. et al. Caracterización de TMPRSS2: ETV5 y SLC45A3: ETV5 fusiones de genes en el cáncer de próstata. Cancer Res. 68. 73 80 (2008)
              • ChemPort
              • ISI
              • PubMed
              • Artículo
              • Tomlins, S. A. et al.TMPRSS2: ETV4 fusiones de genes definen un tercer subtipo molecular de cáncer de próstata. Cancer Res. 66. 3396 3400 (2006)
                • ChemPort
                • ISI
                • PubMed
                • Artículo
                • Li, J. et al.PTEN. un gen de la fosfatasa de la tirosina proteína putativa mutado en el cerebro humano, de mama y cáncer de próstata. Ciencia 275. 1943 1947 (1997)
                  • ChemPort
                  • ISI
                  • PubMed
                  • Artículo
                  • Visakorpi, T. et al.En vivo la amplificación del gen receptor de andrógenos y la progresión del cáncer de próstata humano. Nature Genet. 9. 401 406 (1995)
                    • Artículo
                    • Taylor, B. S. et al. perfil genómico integradora de cáncer de próstata humano. Cancer Cell 18 11 22 (2010)
                      • ChemPort
                      • ISI
                      • PubMed
                      • Artículo
                      • Tran, C. et al. Desarrollo de un antiandrógeno de segunda generación para el tratamiento de cáncer de próstata avanzado. Ciencia 324. 787 790 (2009)
                        • ChemPort
                        • ISI
                        • PubMed
                        • Artículo
                        • Attard, G. et al. Fase I de ensayo clínico de un inhibidor selectivo de la CYP17, acetato de abiraterona, confirma que el cáncer de próstata resistente a la castración comúnmente permanece accionado hormona. J. Clin. Oncol. 26. 4563 4571 (2008)
                          • ChemPort
                          • ISI
                          • PubMed
                          • Artículo
                          • Palanisamy, N. et al. Los reordenamientos de la vía de la cinasa RAF en el cáncer de próstata, cáncer gástrico y melanoma. Nature Med. 16. 793 798 (2010)
                            • Artículo
                            • Krzywinski, M. et al. Circos: una estética de información para la genómica comparativa. Genome Res. 19. 1639 1645 (2009)
                              • ChemPort
                              • ISI
                              • PubMed
                              • Artículo
                              • Ley, T. J. et al. La secuenciación de ADN de un genoma de la leucemia mieloide aguda citogenéticamente normal. Naturaleza 456. 66 72 (2008)
                                • ChemPort
                                • ISI
                                • PubMed
                                • Artículo
                                • Shah, S. P. et al. la evolución de mutaciones en un tumor de mama lobular perfilada con una resolución de un solo nucleótido. Naturaleza 461. 809 813 (2009)
                                  • ChemPort
                                  • ISI
                                  • PubMed
                                  • Artículo
                                  • Mardis, E. R. et al. Recurrentes mutaciones encontradas mediante la secuenciación de un genoma de la leucemia mieloide aguda. N. Engl. J. Med. 361. 1058 1066 (2009)
                                    • ChemPort
                                    • ISI
                                    • PubMed
                                    • Artículo
                                    • Ding, L. et al. remodelación del genoma en una metástasis de cáncer de mama de tipo basal y xenoinjerto. Naturaleza 464. 999 1005 (2010)
                                      • ChemPort
                                      • ISI
                                      • PubMed
                                      • Artículo
                                      • Pleasance, E. D. et al. Un genoma del cáncer de pulmón de células pequeñas con las firmas complejas de la exposición al tabaco. Naturaleza 463. 184 190 (2010)
                                        • ChemPort
                                        • ISI
                                        • PubMed
                                        • Artículo
                                        • Pleasance, E. D. et al. En un catálogo completo de las mutaciones somáticas de un genoma del cáncer humano. Naturaleza 463. 191 196 (2010)
                                          • ChemPort
                                          • ISI
                                          • PubMed
                                          • Artículo
                                          • Berger, M. F. et al. análisis integrador del transcriptoma del melanoma. Genome Res. 20. 413 427 (2010)
                                            • ChemPort
                                            • ISI
                                            • PubMed
                                            • Artículo
                                            • Kwon, E. J. et al. De tipo moteado de dominio que contienen proteínas POZ BTB (SPOP) sirve como un adaptador de Daxx para la ubiquitinación por ubiquitina ligasa basado en Cul3. J. Biol. Chem. 281. 12664 12672 (2006)
                                              • ChemPort
                                              • ISI
                                              • PubMed
                                              • Artículo
                                              • Kan, Z. et al. Diversos patrones de mutación somática y alteraciones de la vía en los cánceres humanos. Naturaleza 466. 869 873 (2010)
                                                • ChemPort
                                                • ISI
                                                • PubMed
                                                • Artículo
                                                • Gaspar-Maia, A. et al. CHD1 regula la cromatina abierta y pluripotencia de las células madre embrionarias. Naturaleza 460. 863 868 (2009)
                                                  • ChemPort
                                                  • ISI
                                                  • PubMed
                                                  • Artículo
                                                  • Zhang, C. L. McKinsey, T. A. & Olson, E. Asociación N. de clase II histonas desacetilasas con la proteína heterocromatina 1: posible papel de la metilación de histonas en el control de la diferenciación muscular. Mol. Celda. Biol. 22. 7302 7312 (2002)
                                                    • ChemPort
                                                    • ISI
                                                    • PubMed
                                                    • Artículo
                                                    • Bagchi, A. et al. CHD5 es un supresor de tumores en el ser humano 1p36. 128. celular 459 475 (2007)
                                                      • ChemPort
                                                      • ISI
                                                      • PubMed
                                                      • Artículo
                                                      • Pearl, L. H. Prodromou, C. & chaperona molecular Workman, P. La Hsp90: un caso abierto y cerrado para el tratamiento. Biochem. J. 410 439 453 (2008)
                                                        • ChemPort
                                                        • ISI
                                                        • PubMed
                                                        • Artículo
                                                        • Kantoff, P. W. et al. Sipuleucel-T inmunoterapia para el cáncer de próstata resistente a la castración. N. Engl. J. Med. 363. 411 422 (2010)
                                                          • ChemPort
                                                          • ISI
                                                          • PubMed
                                                          • Artículo
                                                          • Kantoff, P. W. et al. análisis de supervivencia global de un ensayo controlado aleatorizado de fase II de un inmunoterapia específica de PSA-basados ​​en virus de la viruela en el cáncer de próstata metastásico resistente a la castración. J. Clin. Oncol. 28. 1099 1105 (2010)
                                                            • ChemPort
                                                            • ISI
                                                            • PubMed
                                                            • Artículo
                                                            • Stephens, P. J. et al. paisajes complejos de transposición somática en los genomas del cáncer de mama humano. Naturaleza 462. 1005 1010 (2009)
                                                              • ChemPort
                                                              • ISI
                                                              • PubMed
                                                              • Artículo
                                                              • Barbie, D. A. et al. Systematic interferencia de ARN revela que los cánceres KRAS impulsada oncogénicos requieren TBK1. Naturaleza 462. 108 112 (2009)
                                                                • ChemPort
                                                                • ISI
                                                                • PubMed
                                                                • Artículo
                                                                • Osborne, C. S. et al. Los genes activos colocalize dinámicamente a los sitios compartidos de la transcripción en curso. Nature Genet. 36. 1065 1071 (2004)
                                                                  • Artículo
                                                                  • Lin, C. et al. Nucleares cromosómicas de proximidad y de ADN se rompe del receptor inducida por subyacen translocaciones específicas en el cáncer. Celular 139. 1069 1083 (2009)
                                                                    • ChemPort
                                                                    • ISI
                                                                    • PubMed
                                                                    • Artículo
                                                                    • Mani, S. R. et al. Inducidas de proximidad y de genes fusiones cromosómicas en el cáncer de próstata. Ciencia 326. 1230 (2009)
                                                                      • ChemPort
                                                                      • ISI
                                                                      • PubMed
                                                                      • Artículo
                                                                      • Haffner, M. C. et al. Inducida por andrógenos doble filamento se rompe TOP2B mediada y reordenamientos del gen del cáncer de próstata. Nature Genet. 42. 668 675 (2010)
                                                                        • Artículo
                                                                        • Lieberman-Aiden, E. et al. elaboración de mapas detallados de las interacciones de largo alcance revela principios de plegado del genoma humano. Ciencia 326. 289 293 (2009)
                                                                          • ChemPort
                                                                          • ISI
                                                                          • PubMed
                                                                          • Artículo
                                                                          • Yu, J. et al. Una red integrada de receptor de andrógenos, Polycomb y fusiones de genes TMPRSS2-ERG en la progresión del cáncer de próstata. Cancer Cell 17. 443 454 (2010)
                                                                            • ChemPort
                                                                            • ISI
                                                                            • PubMed
                                                                            • Artículo
                                                                            • Lin, B. et al. perfiles de expresión integrado y chip-ss análisis del programa de respuesta a la inhibición del crecimiento del receptor de andrógenos. PLoS ONE 4. e6589 (2009)
                                                                              • ChemPort
                                                                              • PubMed
                                                                              • Artículo
                                                                              • Birney, E. et al. Identificación y análisis de los elementos funcionales en el 1% del genoma humano por el proyecto piloto ENCODE. Naturaleza 447. 799 816 (2007)
                                                                                • ChemPort
                                                                                • ISI
                                                                                • PubMed
                                                                                • Artículo
                                                                                • Lee, W. et al. El espectro de mutación revelada por secuencias del genoma emparejados de un paciente de cáncer de pulmón. Naturaleza 465. 473 477 (2010)
                                                                                  • ChemPort
                                                                                  • ISI
                                                                                  • PubMed
                                                                                  • Artículo
                                                                                  • Krum, S. A. et al. cistromes ER de control único de la regulación génica específica del tipo celular. Mol. Endocrinol. 22. 2393 2406 (2008)
                                                                                    • ChemPort
                                                                                    • ISI
                                                                                    • PubMed
                                                                                    • Artículo
                                                                                    • Yang, Y. Sterling, J. Storici, F. Resnick, M. A. & Gordenin, D. A. hipermutabilidad de ADN de una sola hebra dañada formado en doble hebra se rompe y los telómeros no niveladas en la levadura Saccharomyces cerevisiae. PLoS Genet. 4. e1000264 (2008)
                                                                                      • ChemPort
                                                                                      • PubMed
                                                                                      • Artículo
                                                                                      • Beroukhim, R. et al. El paisaje de alteración somática-número de copias en todos los cánceres humanos. Naturaleza 463. 899 905 (2010)
                                                                                        • ChemPort
                                                                                        • ISI
                                                                                        • PubMed
                                                                                        • Artículo
                                                                                        • Bignell, G. R. et al. Firmas de mutación y selección en el genoma del cáncer. Naturaleza 463. 893 898 (2010)
                                                                                          • ChemPort
                                                                                          • ISI
                                                                                          • PubMed
                                                                                          • Artículo
                                                                                          • Wu, X. et al. La evidencia para la regulación del supresor de tumores PTEN por un dominio multi-PDZ localizado en la membrana que contiene la proteína andamio MAGI-2. Proc. Natl Acad. Sci. EE.UU. 97. 4233 4238 (2000)
                                                                                            • ChemPort
                                                                                            • PubMed
                                                                                            • Artículo
                                                                                            • Vázquez, F. et al. La fosforilación de la cola PTEN actúa como un interruptor de inhibidor mediante la prevención de su reclutamiento en un complejo de proteínas. J. Biol. Chem. 276. 48627 48630 (2001)
                                                                                              • ChemPort
                                                                                              • ISI
                                                                                              • PubMed
                                                                                              • Artículo
                                                                                              • Sjoblom, T. et al. El consenso secuencias de mama y colorrectal humano de codificación. Ciencia 314. 268 274 (2006)
                                                                                                • ChemPort
                                                                                                • ISI
                                                                                                • PubMed
                                                                                                • Artículo
                                                                                                • Parsons, D. W. et al. Un análisis genómico integrado del glioblastoma multiforme humano. Ciencia 321. 1807 1812 (2008)
                                                                                                  • ChemPort
                                                                                                  • ISI
                                                                                                  • PubMed
                                                                                                  • Artículo
                                                                                                  • La Red de Investigación del Genoma del Cáncer Atlas caracterización genómica completa de los genes define glioblastoma humano y las vías principales. Naturaleza 455. 1061 1068 (2008)
                                                                                                    • ChemPort
                                                                                                    • PubMed
                                                                                                    • Artículo
                                                                                                    • Carver, B. S. et al. expresión aberrante ERG coopera con la pérdida de PTEN para promover la progresión del cáncer en la próstata. Nature Genet. 41. 619 624 (2009)
                                                                                                      • Artículo
                                                                                                      • Rey, J. C. et al. cooperatividad de TMPRSS2-ERG con activación de la vía de la PI3-quinasa en la oncogénesis de próstata. Nature Genet. 41. 524 526 (2009)
                                                                                                        • Artículo
                                                                                                        • Han, B. et al. Fluorescencia de hibridación in situ estudio muestra la asociación de la deleción de PTEN con ERG reordenamiento durante la progresión del cáncer de próstata. Mod. Pathol. 22. 1083 1093 (2009)
                                                                                                          • ChemPort
                                                                                                          • ISI
                                                                                                          • PubMed
                                                                                                          • Artículo

                                                                                                          2011-02-15 10:04

                                                                                                          Renan Chen dijo:

                                                                                                          La secuenciación del genoma abre la puerta de la terapia personalizada

                                                                                                          Renan Chen, Yingmin Liang
                                                                                                          Departamento de Hematología, Tang du hospital, Cuarta Universidad Médica Militar, Xian 710038, China
                                                                                                          E-mails: chen-renan@163.com, liangym@fmmu.edu.cn~~number=plural. Tel. +86 029 84777726

                                                                                                          Este artículo se distribuye bajo los términos de la licencia Creative Commons Reconocimiento-No comercial-Compartir bajo la misma (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/3.0/), que permite la distribución y reproducción en cualquier medio , siempre que el autor original y la fuente se acreditan. Esta licencia no permite la explotación comercial, y los trabajos derivados deben tener una licencia bajo la licencia idéntica.

                                                                                                          Resumen del editor

                                                                                                          El cáncer de próstata es una causa común de muerte por cáncer de sexo masculino. la secuenciación completa del genoma de siete tipos de cáncer de próstata primario de alto riesgo y sus contrapartes normales emparejados ahora revela reordenamientos equilibrados hasta ahora desconocidas, en la que varios loci intra e inter-cromosómicas intercambian sus brazos de punto de interrupción y sin ninguna pérdida de material genético. Las anomalías parecen surgir a través de los errores en la transcripción o la estructura de la cromatina anormal, y los genes afectados incluyen el conocido supresor de tumores de próstata PTEN tanto como MAG12. un gen no previamente implicado en la tumorigénesis de próstata.

                                                                                                          Selección del editor

                                                                                                          Crédito de la imagen: Wes Fernandes / Naturaleza

                                                                                                          PUESTOS RELACIONADOS

                                                                                                          También te podría gustar...